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成人皮膚傷口愈合的過程常常伴隨著瘢痕的形成。成纖維細胞在初期促進傷口愈合，但后期會使膠原蛋白和細胞外基質(zhì)過度沉積，導(dǎo)致瘢痕形成。形成過多的瘢痕會對患者產(chǎn)生嚴重的生理和心理影響。成人無法再生的功能性真皮以及一些功能附屬物（毛囊、腺體等）一直是人類皮膚傷口愈合的主要障礙。YES相關(guān)蛋白（YAPs）是Hippo信號下游的轉(zhuǎn)錄共激活因子，其與成纖維細胞感知機械力變化促進瘢痕形成關(guān)系密切。此外，皮膚傷口處存在的細菌容易引發(fā)感染，不利于傷口愈合。

針對上述問題，暨南大學(xué)郭瑞團隊聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王新剛團隊開發(fā)了一種新型藥物釋放平臺。該藥物釋放平臺將維替泊芬（Vp）和鉍烯（Bi）與微針（MN）相結(jié)合實現(xiàn)無瘢痕傷口愈合。光熱響應(yīng)材料Bi賦予微針溫度調(diào)節(jié)特性，從而使其在近紅外（NIR）光下具有殺菌作用。Vp阻斷傷口機械張力變化激活的YAP信號傳導(dǎo)，從而抑制傷口的瘢痕形成。該工作以“Antimicrobial hydrogel microneedle loading verteporfin promotes skin regeneration by blocking mechanotransduction signaling”為題發(fā)表在工程技術(shù)與化學(xué)化工領(lǐng)域權(quán)威期刊《Chemical Engineering Journal》（DOI：10.1016/j.cej.2023.144866）上。郭瑞研究員和王新剛主任為該文的通訊作者。

圖1 研究示意圖

1）Bi/Vp水凝膠微針貼片具有穿透皮膚能力和光熱性能

甲基丙烯?；z素蛋白（SFMA）和葡聚糖（Dex）制備的Bi/Vp水凝膠微針（Bi/Vp@MN）針尖和基底透明（圖2A），治療劑Bi和Vp均勻分布于針尖（圖2B、D）。MN 的針尖呈金字塔形（圖2C），單個微針的斷裂力（0.58 N）均超過穿透皮膚所需的最小力（0.03 N），具有穿透皮膚的能力。針尖負載Bi的MN在低劑量NIR照射下可達到顯著的光熱抗菌溫度（圖2E-G），具有良好的光熱性能。

圖2 水凝膠微針的外觀和性能評價

2）Bi/Vp水凝膠微針貼片生物相容性良好

生物相容性對于與傷口部位直接接觸的微針貼片至關(guān)重要，Bi/Vp@MN與3T3細胞培養(yǎng)的活死熒光染色和細胞增殖檢測結(jié)果顯示，水凝膠微針無細胞毒性，細胞生長狀態(tài)良好（圖3A-D）。細胞增殖和遷移在傷口愈合中起著重要作用，細胞劃痕實驗結(jié)果表明，Bi/Vp@MN促進了3T3細胞的增殖和遷移（圖3E-F）。

圖3 水凝膠微針的體外相容性和劃痕實驗評價

3）Bi/Vp水凝膠微針貼片有顯著抗菌作用，光熱刺激與MN協(xié)同加強傷口修復(fù)效果

在NIR照射下，Bi/Vp@MN對引起傷口感染的常見病原體革蘭氏陰性菌大腸桿菌和革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出顯著的殺滅效果（>99%），在瓊脂平板上幾乎觀察不到菌落生長，具有強大的抗菌作用（圖4A-C）。

圖4 水凝膠微針的體外抗菌作用評價

機械張力過大會加劇瘢痕形成并影響皮膚傷口愈合，通過降低機械張力或阻斷機械轉(zhuǎn)導(dǎo)可以限制瘢痕形成。研究人員使用小鼠皮膚傷口修復(fù)模型評估了Bi/Vp@MN對傷口修復(fù)作用和體內(nèi)抗菌活性。結(jié)果顯示，Bi水凝膠微針（Bi@MN）和Bi/Vp@MN均可加速傷口愈合（圖5A -B)。治療3天后，對照組和Bi@MN、Bi/Vp@MN組的創(chuàng)面在細菌感染后出現(xiàn)潰瘍，而Bi@MN+NIR和Bi/Vp@MN+NIR組的創(chuàng)面未潰爛且有結(jié)痂，在瓊脂平板上幾乎觀察不到菌落生長，具有優(yōu)異的殺菌效果（圖5C -E)。Bi/Vp@MN + NIR 組的傷口在30天時毛發(fā)大量生長，90天時達到正常皮膚水平，表明光熱刺激和MN協(xié)同加強感染創(chuàng)面的修復(fù)效果（圖5A）。

圖5 水凝膠微針的傷口修復(fù)作用和體內(nèi)抗菌活性評價

4）Bi/Vp水凝膠微針貼片具有促進無瘢痕傷口愈合、調(diào)節(jié)傷口血流量和恢復(fù)皮膚機械強度作用

H&E染色觀察到Bi/Vp@MN + NIR 組的肉芽組織寬度顯著減小，上皮組織幾乎完全形成，30天內(nèi)纖維化增多，伴有大量毛囊或皮脂腺樣結(jié)構(gòu)，促進無瘢痕傷口愈合作用明顯（圖6A）。傷口周圍的血流評估結(jié)果顯示，Bi/Vp@MN + NIR組誘導(dǎo)更多的血流向傷口區(qū)域，促進血管生成（圖6B-C）。同時Bi/Vp@MN + NIR組傷口的斷裂力（5.61±0.26N）與正常皮膚的斷裂力（5.66±0.19N）沒有顯著差異，達到了正常皮膚機械強度的91.15±5.11%（圖6D）。

圖6 水凝膠微針對感染傷口愈合的體內(nèi)評估

5）Vp 抑制YAP信號通路促進無瘢痕傷口愈合，增強皮膚傷口修復(fù)效果

對皮膚傷口組織進行免疫組織化學(xué)染色，治療30天后，Bi/Vp@MN + NIR組的YAP、TGF-β1、CD26、α-SMA、Col-I/Fn表達較對照組降低（圖7A-G），表明Vp通過抑制YAP信號通路起促進無瘢痕傷口愈合作用。

圖7 對小鼠皮膚傷口的治療效果評價

皮膚傷口瘢痕的一個標志是缺乏毛囊、腺體等功能附屬物，Bi/Vp@MN + NIR組的傷口在30至90天內(nèi)顯示纖維化減少，有許多毛囊或皮脂腺樣結(jié)構(gòu)，且表達CK14/CK19（毛囊/皮脂腺標記物），表明毛囊或皮脂腺功能再生（圖 8A）。同時傷口上皮組織中形成了一層接近正常皮膚膠原結(jié)構(gòu)的膠原層，膠原沉積量增加，組織重塑改善（圖8B），表明Bi/Vp@MN可以增強皮膚傷口修復(fù)，抑制瘢痕形成。

圖8 水凝膠微針釋放Vp抑制小鼠皮膚傷口瘢痕形成

本研究證明了由絲素蛋白制成的Bi/Vp@MN在皮膚傷口抗菌和無瘢痕修復(fù)中的有效性，同時發(fā)現(xiàn)光熱刺激和MN可以協(xié)同加強感染傷口修復(fù)效果，為MN用于無瘢痕傷口愈合修復(fù)提供了工作基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.144866