IF：26.8《AM》港中大唐本忠：AIE陽(yáng)離子四核Ir(III)復(fù)合物納米粒用于近紅外化學(xué)發(fā)光引導(dǎo)聲動(dòng)力-生物正交聲催化溶栓
專欄：學(xué)術(shù)前沿
發(fā)布日期：2025-07-31
作者：
血栓治療領(lǐng)域目前面臨重大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)溶栓藥物如組織型纖溶酶原激活劑（tPA）雖然有效，但存在嚴(yán)重的出血風(fēng)險(xiǎn)、半衰期短、靶向性差等問(wèn)題，而機(jī)械取栓等侵入性方法又受限于手術(shù)條件和設(shè)備要求。
近年來(lái)，聲動(dòng)力療法（SDT）作為一種新興的非侵入性治療策略備受關(guān)注，它利用超聲波激活聲敏劑產(chǎn)生活性氧（ROS）來(lái)破壞血栓結(jié)構(gòu)，具有組織穿透深、時(shí)空可控性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，但現(xiàn)有聲敏劑往往面臨ROS產(chǎn)率低、靶向性不足等瓶頸。與此同時(shí)，生物正交化學(xué)的快速發(fā)展為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了新思路，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)可以在病灶部位特異性激活前藥，從而顯著提高治療的選擇性并降低系統(tǒng)毒性。此外，實(shí)時(shí)成像指導(dǎo)對(duì)精準(zhǔn)血栓治療至關(guān)重要，但傳統(tǒng)熒光成像受限于組織穿透深度和信噪比，而近紅外化學(xué)發(fā)光成像（NIR-chemiluminescence imaging）因其高靈敏度和深層組織穿透能力展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
基于此，香港中文大學(xué)唐本忠教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）特性的陽(yáng)離子四核銥（III）配合物納米粒Ir-4@S-R NPs，該材料不僅具有優(yōu)異的聲動(dòng)力和聲催化性能，還能通過(guò)陽(yáng)離子特性增強(qiáng)血栓靶向性，并利用AIE特性實(shí)現(xiàn)高效光學(xué)成像。通過(guò)整合NIR化學(xué)發(fā)光成像引導(dǎo)技術(shù)，該研究旨在建立一個(gè)兼具高效溶栓、精準(zhǔn)靶向和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)功能的診療一體化平臺(tái)，為克服當(dāng)前血栓治療的臨床困境提供創(chuàng)新性解決方案。該文章于2025年7月10日以《Sonodynamic and Bioorthogonal Sonocatalytic Thrombotic Therapy Based on AIE Cationic Tetranuclear Ir(III) Complex Nanoplatform Guided by NIR-Chemiluminescence Imaging》為題發(fā)表于《Advanced Materials》（DOI：10.1002/adma.202503599）。
圖1 血栓靶向納米體系Ir-4@S-R NPs用于近紅外化學(xué)發(fā)光成像及超聲觸發(fā)協(xié)同溶栓的示意圖
（1）Ir-4@S-R NPs的構(gòu)建與性能驗(yàn)證
Ir-4與Ir-1在THF中分別于662 nm及656 nm處呈強(qiáng)紅光發(fā)射，于720 nm處呈弱近紅外發(fā)射（圖 2B）；Ir-4在THF中熒光弱，水含量升至70%時(shí)呈現(xiàn)典型AIE增強(qiáng)（圖 2C、D）。超聲（1.0 W cm–2，1 MHz, 50% duty cycle）激發(fā)下，Ir-4聚集態(tài)（fw 90%）的ROS產(chǎn)量為游離態(tài)（fw 0%）的約 4.7 倍。Ir-4在5 μM濃度、2 mM NaAsc存在、超聲輻照30 min內(nèi)即可將40 μM羅丹明雙疊氮1還原95%以上，熒光顯著增強(qiáng)，而Ir-1或缺任一條件則無(wú)反應(yīng)（圖 2E–G）。4 mm雞胸組織下，635 nm激光幾乎無(wú)法穿透，而超聲仍能激發(fā)Ir-4反應(yīng)。Ir-4@S-R NPs與Ir-1@S-R NPs粒徑分別為113 nm與90 nm（DLS），TEM測(cè)得粒徑為95 nm與78 nm（圖 2I）。H2S-N3包封效率分別為29.1%與42.2%（圖 2H）。超聲30 min后，Ir-4@S-R NPs的H2S釋放量為Ir-1@S-R NPs的4倍，且呈劑量依賴關(guān)系（圖 2K）。
圖2 Ir-1與Ir-4的光學(xué)性質(zhì)及Ir-4@S-R NPs性能表征。（a）Ir-1、Ir-4在THF中的UV-vis與熒光光譜（1.0×10–5 M）；（b）Ir-4在THF/H2O不同含水量（0–90% v/v）中的發(fā)射光譜及強(qiáng)度變化；（c）超聲（1.0 W cm–2, 1 MHz, 50% duty cycle）催化Rhodamine bisazide 1還原的熒光時(shí)程與產(chǎn)率（Ir-4 5 μM，1 40 μM，NaAsc 2 mM）；（d）Ir-4@R與Ir-4@S-R NPs的吸收光譜；（e）Ir-4@S-R NPs的DLS與TEM（標(biāo)尺200 μm）及Ir-1/4@S-R NPs的ζ電位；（f）超聲下PBS、Ir-1@S-R與Ir-4@S-R NPs（200 μg mL–1）的H?S釋放量（n=3）
（2）Ir-4@S-R NPs的活性氧生成表征
為評(píng)估Ir-4@S-R NPs在血栓治療中的ROS生成能力，本研究以DCFH為指示劑，于水相超聲輻照條件下（1.0 W cm?2，1 MHz，50%占空比）進(jìn)行系統(tǒng)考察。如圖3A所示，在Ir-1@S-R NPs與Ir-4@S-R NPs存在下，DCFH于525 nm處的發(fā)射峰強(qiáng)度隨時(shí)間遞增。經(jīng)15 min超聲處理后，Ir-4@S-R NPs組的熒光強(qiáng)度約為Ir-1@S-R NPs組的三倍（圖3B），提示Ir-4@S-R NPs具有更優(yōu)的超聲驅(qū)動(dòng)ROS生成性能。進(jìn)一步采用DPBF與HPF鑒別ROS類型。圖3C、D顯示，在15 min超聲輻照下，含Ir-4@S-R NPs的體系中DPBF于410 nm處的吸收峰下降幅度超過(guò)70%，而Ir-1@S-R NPs組僅下降約40%，表明Ir-4@S-R NPs具備出色的1O2生成能力。無(wú)超聲條件下，兩組DPBF吸收幾乎無(wú)衰減，確證Ir-4@S-R NPs為高效的聲敏化平臺(tái)。動(dòng)力學(xué)分析（圖3E）表明，Ir-1@S-R NPs與Ir-4@S-R NPs的1O2生成均符合一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，其斜率分別為0.03022與0.0866；斜率越大，1O2生成速率越高。該趨勢(shì)與聲敏劑中金屬中心數(shù)目呈正相關(guān)，符合預(yù)期。如圖3F所示，以HPF為探針，Ir-4@S-R NPs組在超聲作用下于525 nm處的熒光強(qiáng)度隨時(shí)間顯著增強(qiáng)，表明其較對(duì)照組及Ir-1@S-R NPs組能生成更多羥基自由基（?OH）（圖3G）。EPR光譜進(jìn)一步驗(yàn)證?OH的生成。以DMPO為自旋捕獲劑，定量分析I型ROS。圖3H結(jié)果顯示，在1.0 W cm?2、1 MHz、50%占空比超聲輻照下，Ir-4@S-R NPs組的DMPO-?OH信號(hào)顯著高于對(duì)照及Ir-1@S-R NPs組，確證其卓越的?OH生成能力。綜上，Ir-4@S-R NPs優(yōu)異的ROS生成性能表明，AIE特性與四核Ir(III)配合物結(jié)構(gòu)是構(gòu)建高效聲敏劑的關(guān)鍵前提。為考察Ir-4@S-R NPs的成像深度與靈敏度，實(shí)驗(yàn)以遞增厚度的雞胸組織覆蓋樣品，并通過(guò)外源加入ONOO?誘發(fā)化學(xué)發(fā)光。無(wú)組織覆蓋時(shí)，CL圖像背景極低，信背比（SBR）高達(dá)230.97，為熒光成像（SBR=16.95）的13倍以上。隨著雞胸厚度增加，CL與熒光信號(hào)均呈下降趨勢(shì)（圖3I），但CL在4 mm厚度時(shí)仍可清晰檢出，而熒光因激發(fā)光穿透受限及背景干擾已無(wú)法分辨。得益于CL極低背景噪聲，其在12 mm厚度下的SBR仍保持12.15，而熒光信號(hào)已與組織自發(fā)熒光背景相當(dāng)。上述結(jié)果證實(shí)，Ir-4@S-R NPs具備優(yōu)異的ONOO?觸發(fā)近紅外CL深部組織成像能力。
圖3 Ir-4@S-R NPs的活性氧生成表征。（a）DCFH熒光隨超聲輻照時(shí)間變化曲線；（b）不同條件下DCFH熒光強(qiáng)度隨時(shí)間變化（I0為初始525 nm強(qiáng)度，I為實(shí)時(shí)強(qiáng)度）；（c）DPBF吸收光譜隨超聲輻照時(shí)間變化；（d）不同條件下DPBF吸收衰減比較（I?為無(wú)輻照吸收，I為實(shí)時(shí)吸收）；（e）1O2生成動(dòng)力學(xué)曲線（A0為無(wú)輻照吸收，A為實(shí)時(shí)吸收）；（f）HPF熒光隨超聲輻照時(shí)間變化；（g）不同條件下HPF熒光強(qiáng)度隨時(shí)間變化（I0為515 nm初始強(qiáng)度，I為實(shí)時(shí)強(qiáng)度）；（h）PBS、Ir-1@S-R NPs與Ir-4@S-R NPs在超聲下的DMPO-EPR信號(hào)對(duì)比
（3）Ir-4@S-R NPs的化學(xué)發(fā)光性能分析
CL可消除組織自發(fā)熒光噪聲并規(guī)避激發(fā)光的光子散射，從而提升深部組織成像的信背比（SBR）。以Ir-4@S-R NPs考察其對(duì)PBS及典型活性氧/氮（RONS：NO2?、TBHP、OH?、O2?、1O2、H2O2、ClO?、ONOO?）的CL選擇性。結(jié)果表明，ONOO?是最有效的觸發(fā)劑，其誘導(dǎo)的CL強(qiáng)度較PBS及其他RONS高300倍，較ClO?高4倍（圖4A）。圖4B–C顯示，在PBS體系中Ir-4@S-R NPs的熒光顯著強(qiáng)于Ir-1@S-R NPs，與圖1B中Ir-1/Ir-4溶液態(tài)熒光趨勢(shì)相反，歸因于NPs內(nèi)AIE增強(qiáng)；超聲激活的Ir-4@S-R NPs熒光與PBS組相當(dāng)，提示其主要以超聲驅(qū)動(dòng)ROS產(chǎn)生進(jìn)而誘發(fā)CL；而超聲激活的Ir-1@S-R NPs熒光顯著增強(qiáng)，表明該體系主要將超聲能量轉(zhuǎn)化為熒光發(fā)射，ROS產(chǎn)率降低，與前述ROS實(shí)驗(yàn)一致。ONOO?處理的Ir-4@S-R NPs熒光顯著衰減，而Ir-1@S-R NPs幾乎不變，證實(shí)Ir-4@S-R NPs對(duì)ONOO?的反應(yīng)活性更高。圖4B、D表明，經(jīng)超聲預(yù)輻照后并以O(shè)NOO?激活，Ir-1@S-R NPs與Ir-4@S-R NPs均產(chǎn)生CL信號(hào)，但后者強(qiáng)度為前者4倍，說(shuō)明配位后卟啉衍生物更易與電負(fù)性差異大的ONOO?反應(yīng)，且Ir-4@S-R NPs電荷（+4）遠(yuǎn)高于Ir-1@S-R NPs（+1）。Ir-4@S-R NPs的CL強(qiáng)度與ONOO?濃度呈良好線性（LOD = 87.4 nM，3σ/k）（圖4E），并隨超聲照射時(shí)間延長(zhǎng)先增后降，峰值出現(xiàn)于3 min（圖4F）。CL發(fā)射峰位于≈660 nm，呈明亮近紅外發(fā)光（圖4G），且信號(hào)可持續(xù)＞10 min，適于活體成像（圖4H）。
圖4 Ir-4@S-R NPs的化學(xué)發(fā)光性能。（a）不同濃度Ir-4@S-R NPs的溶血率及紅細(xì)胞溶液照片（n=3）；（b）人工血栓與PBS、Ir-4@S NPs或Ir-4@S-R NPs共孵育后的CL成像；（c）圖（b）中CL強(qiáng)度定量（n=3）；（d）-（e）不同處理后的血栓外觀照片（從左至右：超聲、游離UK、Ir-1@S-R NPs+超聲、Ir-4@S-R NPs+超聲）；（f）FITC-纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)熒光圖像，標(biāo)尺100 μm；（g）各組血栓質(zhì)量減少百分比（n=3）；（h）不同濃度Ir-4@S-R NPs對(duì)HUVEC的細(xì)胞毒性（n=3）；（i）不同超聲強(qiáng)度對(duì)HUVEC的細(xì)胞毒性（n=3）；（j）各組細(xì)胞內(nèi)H2S釋放熒光成像，標(biāo)尺50 μm；（k）TNF-α與（l）IL-6水平（a PBS；b LPS；c LPS+Ir-1@S-R NPs；d LPS+Ir-4@S-R NPs；e LPS+PAG+Ir-1@S-R NPs；f LPS+PAG+Ir-4@S-R NPs；n=3）
（4）體外溶栓與抗炎性能
0–200 μg mL?1 Ir-1@S-R NPs及Ir-4@S-R NPs溶血率<5%，HUVEC存活>90%，1.0 W cm?2超聲對(duì)細(xì)胞無(wú)顯著影響（圖5A、H–I)。靶向?qū)嶒?yàn)顯示c(RGDfC)修飾的Ir-4@S-R NPs在血栓切片上的CL信號(hào)始終高于Ir-4@S NPs與PBS（圖5B–C）。溶栓40 min后，血栓質(zhì)量減少率依次：超聲8.7%、UK17.1%、Ir-1@S-R NPs+超聲50.3%、Ir-4@S-R NPs+超聲76.9%；FITC-纖維蛋白骨架在Ir-4@S-R NPs+超聲組顯著崩解，其余組基本完整（圖5D–G）。細(xì)胞內(nèi)WSP-1探針顯示僅Ir-4@S-R NPs+超聲組產(chǎn)生綠色H2S熒光（圖5J）。LPS誘導(dǎo)RAW264.7炎癥模型中，Ir-4@S-R NPs顯著下調(diào)IL-6與TNF-α，加入PAG后抑制效應(yīng)消失（圖5K–L）。綜上，Ir-4@S-R NPs憑借高效ROS產(chǎn)率與H2S遞送，實(shí)現(xiàn)靶向溶栓并抑制炎癥。
優(yōu)異的H2S釋放與ROS生成能力是體外溶栓的基石。溶血實(shí)驗(yàn)（圖5A）顯示，0–200 μg mL?1濃度范圍內(nèi)的Ir-1@S-R NPs與Ir-4@S-R NPs溶血率均＜5%，血液相容性良好。隨后，以含c(RGDfC)的Ir-4@S-R NPs靶向人工鼠血凝塊，IVIS成像表明其化學(xué)發(fā)光信號(hào)在各時(shí)間點(diǎn)均顯著高于非靶向Ir-4@S NPs與PBS組（圖5B、C）。溶栓實(shí)驗(yàn)中，凝塊分別接受超聲、UK、Ir-1@S-R NPs+超聲及Ir-4@S-R NPs+超聲處理（1.0 W cm?2, 1 MHz, 50%占空比, 40 min）。Ir-4@S-R NPs+超聲組凝塊顯著收縮、上清血紅，其余組僅輕度溶解（圖5D、E）。FITC-纖維蛋白骨架示蹤表明，Ir-4@S-R NPs+超聲組出現(xiàn)明顯骨架塌陷與碎片，超聲或UK單獨(dú)處理幾無(wú)破壞（圖5F），證實(shí)AIE與多核Ir中心協(xié)同產(chǎn)生的ROS高效瓦解纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)。定量測(cè)定凝塊質(zhì)量損失率依次為8.7%、17.1%、50.3%、76.9%（圖5G），且Ir-4@S-R NPs+超聲組上清450/540 nm吸光度顯著升高，提示纖維蛋白與血紅蛋白大量解離。安全性評(píng)估顯示，0–200 μg mL?1的兩種NPs與HUVECs共培養(yǎng)24 h后，MTT測(cè)定細(xì)胞存活率＞90%（圖5H）；超聲強(qiáng)度≤1.0 W cm?2作用10 min對(duì)細(xì)胞活性無(wú)顯著影響，1.5 W cm?2則導(dǎo)致明顯死亡（圖5I），故后續(xù)實(shí)驗(yàn)均采用1.0 W cm?2。胞內(nèi)H2S釋放以WSP-1探針監(jiān)測(cè)，僅Ir-4@S-R NPs組呈現(xiàn)強(qiáng)綠色熒光（圖5J），證實(shí)Ir-4作為生物正交聲催化劑可原位遞送H?S?？寡讓?shí)驗(yàn)中，LPS誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞后，Ir-4@S-R NPs顯著降低IL-6與TNF-α表達(dá)；加入100 μM H?S抑制劑PAG后，炎癥因子下調(diào)受阻（圖5K、L），表明H?S而非ROS或納米材料本身發(fā)揮關(guān)鍵抗炎作用。轉(zhuǎn)錄組GO、Reactome、KEGG富集分析及Western blot進(jìn)一步證實(shí)，該H?S通過(guò)抑制NF-κB通路實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)。
圖5 體外溶栓與抗炎性能。（a）不同濃度Ir-4@S-R NPs的溶血率及紅細(xì)胞溶液照片；（b）人工血栓與PBS、Ir-4@S NPs或Ir-4@S-R NPs共孵育后的CL成像；（c）圖（b）中CL強(qiáng)度定量（n=3）；（d）-（e）不同處理后的血栓外觀照片（從左至右：超聲、游離UK、Ir-1@S-R NPs+超聲、Ir-4@S-R NPs+超聲）；（f）FITC-纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)熒光圖像，標(biāo)尺100 μm；（g）各組血栓質(zhì)量減少百分比（n=3）；（h）不同濃度Ir-4@S-R NPs對(duì)HUVEC的細(xì)胞毒性（n=3）；（i）不同超聲強(qiáng)度對(duì)HUVEC的細(xì)胞毒性（n=3）；（j）各組細(xì)胞內(nèi)H?S釋放熒光成像；（k）TNF-α與（l）IL-6水平
（5）體內(nèi)血栓診療
尾靜脈注射5 mg kg–1 Ir-4@S-R NPs后，血栓部位CL信號(hào)1 h達(dá)峰值并顯著高于正常血管（圖6A-B）；5 mg kg–1劑量2 h內(nèi)血流恢復(fù)至77%，優(yōu)于Ir-1@S-R NPs的58%與UK的短暫再通（圖6C-G）。H&E顯示Ir-4@S-R NPs血栓溶解率91%，顯著高于Ir-1@S-R NPs的56%（圖6E-F）。出血時(shí)間（≈5.6–6.7 min）及出血量與PBS相當(dāng)，明顯短于UK組20.9 min（圖6H）。Evans藍(lán)實(shí)驗(yàn)證實(shí)1.0 W cm–2超聲未引起血管內(nèi)皮損傷紅外及Evans藍(lán)證實(shí)1.0 W cm–2超聲無(wú)熱/機(jī)械損傷。因此，Ir-4@S-R NPs兼具高效溶栓與良好生物安全性。
圖6 體內(nèi)血栓診療。（a）血栓與正常小鼠頸動(dòng)脈注射Ir-4@S-R NPs（5 mg kg–1）后的IVIS成像；（b）對(duì)應(yīng)CL強(qiáng)度-時(shí)間曲線（n=3）；（c）模型建立、治療及評(píng)估流程示意；（d）FeCl?誘導(dǎo)后PBS、超聲、游離UK、Ir-1@S-R NPs+超聲及Ir-4@S-R NPs+超聲處理的LSBFMS血流圖；（e）各組頸動(dòng)脈H&E染色，標(biāo)尺300 μm；（f）血栓面積定量（n=3）；（g）各組相對(duì)血流灌注（n=3）；（h）尾出血量（n=3）
（6）體內(nèi)安全性評(píng)估
給藥7天內(nèi)，血液學(xué)指標(biāo)持續(xù)位于正常區(qū)間（圖7A–H），血清BUN、CREA、ALT、AST與PBS對(duì)照無(wú)顯著差異，提示肝腎損傷可忽略。ICP-MS顯示納米粒主要經(jīng)肝、肺、腎代謝，器官沉積量隨時(shí)間遞減，7天已顯著清除。各主要臟器HE切片未見(jiàn)炎癥或壞死（圖7I）。因此，Ir-4@S-R NPs在體內(nèi)呈現(xiàn)良好生物安全性，為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。
圖7 體內(nèi)安全性評(píng)估。（a）-（h）不同處理后小鼠第3天的血液學(xué)指標(biāo)（MCHC、MCH、MCV、HCT、HGB、RBC、WBC、PLT），n=3；（i）各組小鼠腦、心、肝、脾、肺、腎H&E染色，標(biāo)尺100 μm，n=3
（7）大鼠股靜脈血栓診療
尾靜脈注射5 mg kg–1 Ir-4@S-R NPs后，大鼠股靜脈血栓部位CL信號(hào)1 h達(dá)峰值，顯著高于正常血管（圖8A、B）。FeCl3誘導(dǎo)后血流阻斷，Ir-4@S-R NPs+超聲2 h血流恢復(fù)79%，優(yōu)于Ir-1@S-R NPs的67%（圖8C、D）。血液學(xué)及肝腎指標(biāo)與PBS組無(wú)差異，7 d內(nèi)肝肺腎蓄積顯著下降（圖8E–L）。
圖8 大鼠股靜脈血栓診療。（a）正常與血栓大鼠尾靜脈注射Ir-4@S-R NPs（5 mg kg–1）后的IVIS成像；（b）對(duì)應(yīng)CL強(qiáng)度-時(shí)間曲線（n=3）；（c）FeCl?誘導(dǎo)后PBS、Ir-1@S-R NPs+超聲、Ir-4@S-R NPs+超聲處理的LSBFMS血流圖；（d）各組相對(duì)血流灌注（n=3）；（e）-（l）不同處理后第3天的血液學(xué)指標(biāo)（MCHC、MCH、HGB、HCT、PLT、MCV、RBC、WBC）（n=3）
本研究構(gòu)建的Ir-4@S-R納米平臺(tái)將內(nèi)源性過(guò)氧亞硝酸鹽觸發(fā)的近紅外化學(xué)發(fā)光成像、聲動(dòng)力溶栓與超聲按需釋放硫化氫三者集于一體，實(shí)現(xiàn)了“一次注射、診斷-溶栓-抗炎”一體化。該體系憑借AIE-四核Ir(Ⅲ)聲敏核的高效ROS產(chǎn)率和聲催化能力，在體外12 mm雞胸組織中仍可被ONOO?激活并發(fā)出深穿透CL；體內(nèi)FeCl?誘導(dǎo)的小鼠頸動(dòng)脈血栓模型中血流恢復(fù)率顯著優(yōu)于游離UK，大鼠股靜脈血栓幾乎完全消融，且溶栓率高達(dá)76.9%。血液學(xué)、肝腎功能及組織病理學(xué)均證實(shí)其優(yōu)異的生物相容性和極低的出血風(fēng)險(xiǎn)，為血栓性疾病的精準(zhǔn)、安全治療提供了新范式。
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